Activation of the TrkB Neurotrophin Receptor by Antidepressant Drugs

Major depressive disorder is one of the most significant causes of disability worldwide. Currently, the main treatment options for depression are psychotherapy and antidepressant drugs that pharmacologically target the monoamine systems such as serotonin transporter (SERT) blocker fluoxetine. It has been hypothesized that impairments in synaptic function and plasticity, caused for example by stress, could underlie the manifestation of depression. Moreover, in rodent models chronic treatment with antidepressant drugs has been shown to enhance plasticity of the adult brain via brain-derived neurotrophic factor (BDNF). The effects of BDNF mediated via its receptor tropomyosin receptor kinase B (TrkB) promote synapse function and thus could facilitate recovery from depression. Interestingly, antidepressant drugs with different main pharmacological targets seem to share the ability to activate the TrkB receptor, however, the mechanisms how antidepressant drugs activate TrkB are not known. The delayed onset of action and limited therapeutic efficacy of antidepressant drugs has promoted interest toward finding more rapid-acting and effective treatment options for depression. Electroconvulsive therapy has been the treatment of choice for treatment resistant depressed patients, however, side effects and the disrepute among general public has limited its use. Recently, subanesthetic doses of dissociative anesthetic ketamine have been shown to rapidly alleviate depression symptoms in depressed patients who do not respond to conventional antidepressant drugs. The effects of ketamine on mood appear already couple of hours after single intravenous infusion and last for about one week. Ketamine has been shown to induce mammalian target of rapamycin (mTOR) via BDNF-TrkB signaling, rapidly promote synaptogenesis and alter neural network function. Furthermore, in small human studies another anesthetic isoflurane has rapidly alleviated symptoms of depressed patients. Yet, the potential of isoflurane in the treatment of depression has not been studied in large clinical trials. Since TrkB receptor is involved in regulation of synaptic plasticity, drugs that act as agonists or positive allosteric modulators of TrkB could be potentially beneficial in the treatment of CNS disorders characterized by impaired plasticity. The first aim of our studies was to develop a platform suitable for high-throughput screening of compounds regulating TrkB activity. We developed an in situ ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) method that detects phosphorylated TrkB receptors from cultured cells. The main advantage of the in situ ELISA compared to conventional ELISA is that the cells are cultivated directly on the ELISA plate making the additional transfer step of the cellular material from the cell culture plate to the ELISA plate unnecessary. To further validate the in situ ELISA method, we conducted a proof-of-concept screening of a small chemical library and found several compounds that dose-dependently activated TrkB receptor or inhibited BDNF-induced TrkB activation. The second aim was to examine the mechanism how the antidepressant drugs activate TrkB. Interestingly, we found that antidepressant drugs activate TrkB independently of BDNF. Moreover, SERT, the main pharmacological target of fluoxetine, was not required for the fluoxetine-induced TrkB activation. Furthermore, the antidepressant-induced TrkB activation was developmentally regulated. The ability of antidepressants to activate TrkB appeared around postnatal day 12. Interestingly, at this same developmental timepoint (P12) the ability of BDNF to activate TrkB decreased dramatically. Finally, we aimed to characterize the neurobiological basis for the possible antidepressant effects of isoflurane. We found that brief isoflurane anesthesia rapidly and transiently activated the TrkB-mTOR signaling and produced antidepressant-like behavioral response in the forced swim test in a TrkB-dependent manner. Single isoflurane treatment also produced an antidepressant-like phenotype in behavioral paradigms that normally require chronic treatment with conventional antidepressant drugs, suggesting that isoflurane may have rapid antidepressant effects similar to ketamine. Moreover, isoflurane facilitated hippocampal long-term potentiation when measured 24 hours after the treatment and affected the general neural network function by increasing activity of the parvalbumin-positive inhibitory interneurons in the hippocampus. In conclusion, our results improve the understanding of the mechanism of action of conventional antidepressant drugs and provide plausible neurobiological basis for the antidepressant effects of isoflurane. Our findings also support examining further the potential of anesthetics in the treatment of depressed patients who do not respond to the current treatment options.Masennus on merkittävä kansanterveydellinen ongelma, jonka kehittymiseen on ehdotettu liittyvän esimerkiksi pitkäkestoisen stressin aiheuttamia häiriöitä aivojen muovautuvuudessa ja hermosoluyhteyksien toiminnassa. Masennuksen hoito perustuu pääasiassa psykoterapiaan ja masennuslääkkeisiin. Kaikki kliinisessä käytössä olevat masennuslääkkeet vaikuttavat aivojen monoaminergisiin järjestelmiin, ja masennuslääkkeiden vaikutusten onkin pitkään ajateltu välittyvän yksinomaan näiden järjestelmien kautta. Eläinkokeissa masennuslääkkeiden on havaittu voimistavan aivojen muovautuvuutta aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) välityksellä. BDNF osallistuu hermoyhteyksien toiminnan säätelyyn TrkB (tropomyosin receptor kinase B) reseptorin välityksellä ja masennuslääkkeiden vaikutukset BDNF-TrkB signalointiin saattavatkin osaltaan edesauttaa masennuksesta toipumista. Kyky aktivoida TrkB-reseptoria vaikuttaisikin olevan yhteinen ominaisuus muutoin eri kohdemolekyyleihin vaikuttavilla masennuslääkkeillä. Tarkempaa mekanismia masennuslääkkeiden aikaansaaman TrkB-reseptorin aktivaation taustalla ei kuitenkaan vielä tunneta. Osa masennuspotilaista ei saa tarvittavaa hyötyä nykyisistä masennuslääkkeistä ja masennuslääkkeiden terapeuttiset vaikutukset ilmenevät viiveellä. Tämän vuoksi masennuksen hoitoon yritetään jatkuvasti kehittää uusia, tehokkaampia ja nopeammin toimivia lääkkeitä. Sähköhoito (ECT) on tällä hetkellä käytössä olevista hoitomuodosta tehokkain, mutta se aiheuttaa muistihäiriöitä ja sen käyttöä rajoittavat lisäksi voimakkaat ennakkoluulot. Viime aikoina nukutusaine ketamiinin on havaittu nopeasti - muutamassa tunnissa lievittävän masennusoireita muihin hoitoihin reagoimattomilla potilailla. Ketamiinin masennusta lievittävien vaikutusten taustalla on esitetty olevan sen kyky aktivoida BDNF-TrkB-mTOR (mammalian target of rapamycin) signalointia, nopeasti lisätä uusien hermosoluyhteyksien määrää ja muuttaa hermoverkkojen toimintaa. Ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on lisäksi havaittu toisen nukutusaineen, isofluraanin, lievittävän masennusoireita nopeasti. Isofluraanin toimivuutta masennuksen hoidossa ei ole kuitenkaan vielä tutkittu laajemmissa kliinisissä tutkimuksissa. TrkB-reseptorin välittämiä plastisuusvaikutuksia voitaisiin mahdollisesti hyödyntää myös muiden keskushermostosairauksien kuin masennuksen hoidossa. Tarkoituksenamme olikin kehittää menetelmä, jonka avulla voitaisiin seuloa TrkB-reseptoriin vaikuttavia uusia molekyylejä. Kehitimme in situ ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) menetelmän, joka tunnistaa TrkB-reseptorin fosforyloituneen eli aktivoituneen muodon solunäytteistä. In situ ELISA eroaa tavallisesta ELISAsta siten, että solut kasvatetaan suoraan ELISA-levyllä. In situ ELISA soveltuu myös suurten kirjastojen seulomiseen, koska siinä vältytään työläältä näytteiden siirrolta soluviljelylevyltä ELISA-levylle. Osoittaaksemme menetelmän soveltuvuuden seulomistarkoitukseen, seuloimme 2000 yhdisteen kirjaston ja identifioimme useita Trk-reseptoria aktivoivia sekä BDNF:n vaikutuksia estäviä yhdisteitä. Seuraavaksi tutkimme, miten masennuslääkkeet saavat aikaan TrkB-reseptorin aktivoitumisen hiiressä. Yllättäen havaitsimme, että masennuslääkkeet aktivoivat TrkB:a BDNF:stä riippumattomasti, transaktivoiden reseptorin. Lisäksi fluoksetiinin aikaansaama TrkB-reseptorin aktivoituminen tapahtui ilman, että sen täytyi sitoutua pääasialliseen kohdemolekyylinsä serotoniinitransportteriin (SERT). Masennuslääkkeiden aikaansaama TrkB-reseptorin aktivoituminen oli myös kehityksellisesti säädeltyä ilmeten vasta 12 päivän ikäisillä hiirillä. Tässä samassa kehitysvaiheessa BDNF:n aikaansaama TrkB-reseptorin aktivoituminen taas väheni merkittävästi. Lopuksi selvitimme, minkälaisten neurobiologisten prosessien kautta nukutusaine isofluraanin mahdolliset masennusta lievittävät vaikutukset voisivat välittyä. Tutkimuksemme osoittivat isofluraanin aktivoivan hiiressä TrkB-mTOR signalointia ja aiheuttavan pakotetussa uintitestissä (forced swim test) masennuslääkkeen kaltaisen käyttäytymisvasteen, joka välittyi TrkB-reseptorin kautta. Lisäksi yksi isofluraani-nukutus sai aikaan masennuslääkkeen kaltaisen käyttäytymisvasteen testeissä, jotka normaalisti vaativat pitkäaikaisen käsittelyn masennuslääkkeillä. Tämä osoittaakin, että isofluraani saattaisi toimia ketamiinin tapaan nopeavaikutteisena masennuslääkkeenä. Kestotehostuminen (LTP, long-term potentiation) voimistui ja parvalbumiinia ilmentävien estävien välineuronien aktiivisuus lisääntyi hippokampuksessa 24 tuntia isofluraani-käsittelyn jälkeen, osoittaen että yhdellä nukutuksella on pitkäkestoisia vaikutuksia myös hermoverkkojen toimintaan. Tutkimustuloksemme tuovat lisää tietoa masennuslääkkeiden vaikutusmekanismeista ja voivat selittää, minkä vuoksi isofluraanilla saattaa olla masennusoireita lievittäviä vaikutuksia. Lisäksi tulostemme perusteella nukutusaineiden käyttökelpoisuutta muihin hoitoihin reagoimattomien masennuspotilaiden hoidossa kannattaisi tutkia lisää

Kudoksen plasminogeeniaktivaattori mahdollisena masennuslääkkeiden hermokasvutekijävaikutusten välittäjänä

Tissue plasminogen activator (tPA) is a serine protease that cleaves the inactive plasminogen to a broad-spectrum protease plasmin. Plasmin is involved in the degradation of blood clots by breaking down the fibrin network. In addition to it's role in the fibrinolytic system, tPA participates in the functions of the central nervous system. tPA is expressed in several brain areas and has been shown to be involved in neuronal plasticity. tPA's effects on brain plasticity are mediated in part via degradation of extracellular matrix proteins, but mainly via processing of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Plasmin cleaves pro-BDNF into BDNF that serves as primary endogenous ligand for TrkB neurotrophin receptor. TrkB signalling is strongly associated with the regulation of neuronal plasticity such as neurogenesis, synaptogenesis and long-term potentiation (LTP). On the contrary, pro-BDNF binds and activates p75 neurotrophin receptor that regulates many distinct, even opposite, effects on neuronal plasticity such as long-term depression and synapse refraction. Enhancement of brain plasticity is considered to be important for the therapeutic effects of antidepressant drugs and this is at least partially mediated via BDNF. Antidepressants activate TrkB receptors and increase BDNF protein levels in the rodent brain but the mechanism behind this remains obscure. Given that tPA is an important factor in the processing of BDNF, it is a possible mediator for antidepressants' neurotrophic effects. The effects of antidepressants on tPA activity have been previously studied only in the blood circulatory system. The aim of the experimental part of this Master's thesis was to examine the effects of antidepressant fluoxetine on tPA activity and protein levels in mouse hippocampus. Also the effects of fluoxetine on BDNF-TrkB signalling were studied. Fluoxetine was administered to mice acutely (30 mg/kg, i.p., 1 h) and chronically (0,08 mg/ml in drinking water, 3 weeks). tPA activity was studied using SDS-PAGE - and in situzymographies. TrkB activation, tPA and BDNF protein levels were measured using western blot. BDNF protein levels were also examined with ELISA method. No changes in tPA activity were found after acute fluoxetine treatment. In line with this result is the observation that also the BDNF levels remained unchanged. However, TrkB receptor activity was increased in fluoxetine treated mice. It seems possible that BDNF is not involved in the TrkB activation caused by acute fluoxetine treatment. Chronic fluoxetine treatment caused a significant increase in the BDNF protein levels compared to water-drinking control mice. This was not, however, associated with significant changes in TrkB activity. No changes in tPA activity were observed, which suggests that tPA is not involved in the increase of BDNF levels after chronic fluoxetine treatment. Interestingly, tPA antibody detected three distinct proteins in western blot of whose levels acute fluoxetine treatment regulated. However, more studies are needed to identify these proteins and to reveal the significance of such an effect of fluoxetine. According to this study, neither acute nor chronic fluoxetine treatment affects tPA activity in mouse hippocampus. However, environmental enrichment has been shown to enhance tPA activity and produce similar neurotrophic effects as chronic fluoxetine treatment. Therefore the result of this study concerning effect of chronic antidepressant treatment on tPA activity should be verified.Kudoksen plasminogeeniaktivaattori (tPA) on seriiniproteaasi, jonka merkittävin substraatti on plasminogeeni. tPA muuttaa plasminogeenin aktiiviseksi plasmiiniksi. Plasmiini pilkkoo verihyytymää koossa pitävää fibriiniä, ja tPA onkin parhaiten tunnettu roolistaan fibrinolyyttisessä järjestelmässä. tPA:n vaikutukset eivät kuitenkaan ole rajoittuneet fibrinolyyttiseen järjestelmään, vaan se osallistuu esimerkiksi keskushermoston toimintaan. tPA:ta esiintyy useilla aivoalueilla ja sen toimintaa säätelee hermoston aktiivisuus. tPA ja plasmiini osallistuvat hermoston muovautuvuuteen vaikuttamalla aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) prosessointiin sekä soluväliaineen proteiinien pilkkomiseen. Plasmiini muodostaa BDNF:n esiasteesta kypsää BDNF:ä, joka toimii TrkBhermokasvutekijäreseptorin ligandina. TrkB-reseptori osallistuu mm. hermosolujen selviytymisen ja hermosoluyhteyksien voimakkuuden säätelyyn. Aivojen muovautuvuuden voimistuminen on liitetty masennuslääkkeiden terapeuttisten vaikutusten ilmenemiseen. Masennuslääkkeet aktivoivat TrkB-reseptoria ja lisäävät BDNF:n määrää jyrsijän aivoissa ja niiden aikaansaamat muovautuvuuden muutokset tapahtuvat ainakin osittain BDNF:n vaikutuksesta. Tarkalleen ei kuitenkaan tiedetä, miten masennuslääkkeiden hermokasvutekijävaikutukset välittyvät. Koska tPA:lla on merkittävä rooli BDNF:n prosessoinnissa, se voi mahdollisesti osallistua masennuslääkkeiden hermokasvutekijävaikutusten välittämiseen. Masennuslääkkeiden vaikutuksia tPA:in on aiemmin tutkittu lähinnä verenkierrossa. Tämän pro gradu -tutkielman kokeellisen osuuden tarkoituksena oli selvittää masennuslääke fluoksetiinin vaikutuksia tPA:n aktiivisuuteen ja proteiinimäärään hiiren hippokampuksessa. Lisäksi tutkittiin fluoksetiinin vaikutuksia BDNFTrkB- signalointiin. Kokeessa fluoksetiinia annosteltiin hiirille akuutisti (30 mg/kg, i.p., 1 h) tai kolmen viikon ajan (0,08 mg/ml juomavedessä). Hippokampuksen tPA-aktiivisuutta tutkittiin SDS-PAGE- ja in situ-tsymografialla. Western blot -menetelmää käytettiin TrkB-reseptorin aktivaation sekä tPA- ja BDNF-proteiinitasojen määrittämiseen. BDNF-proteiinitasot määritettiin myös ELISA-menetelmällä. Akuutti fluoksetiinikäsittely ei aiheuttanut muutoksia tPA:n aktiivisuudessa eikä BDNF:n proteiinimäärässä. TrkB-reseptorin aktiivisuus oli kuitenkin lisääntynyt fluoksetiiniryhmän hiirillä. Tämän tutkimuksen tulokset tukevatkin äskettäin julkaistua havaintoa, jonka mukaan masennuslääkkeiden aikaansaama nopea TrkB-reseptorin aktivoituminen tapahtuu BDNF:stä riippumattomasti. Krooninen fluoksetiinikäsittely lisäsi hippokampuksen BDNF-proteiinin määrää merkitsevästi kontrollikäsittelyyn verrattuna. Tämä muutos ei kuitenkaan johtanut lisääntyneeseen TrkBreseptorin aktiivisuuteen. tPA:n aktiivisuudessa ei havaittu muutoksia kroonisen fluoksetiinikäsittelyn vaikutuksesta, mikä viittaisi siihen, että BDNF-proteiinimäärän lisääntyminen ei tapahdu tPA:n välityksellä. tPA-vasta-aine tunnisti kolme molekyylipainoltaan hieman erilaista proteiinia western blot -menetelmässä. Akuutti fluoksetiinikäsittely vaikutti kyseisten proteiinien määrään, mutta jatkotutkimuksia tarvitaan proteiinien tunnistamiseksi sekä ilmiön merkityksen selvittämiseksi. Tämän tutkimuksen tulosten perusteella akuutti tai krooninen fluoksetiinikäsittely ei vaikuta tPA:n aktiivisuuteen hiiren hippokampuksessa. tPA:n aktiivisuuden on kuitenkin havaittu lisääntyvän hippokampuksessa virikkeellisessä ympäristössä, jolla on samankaltaisia hermokasvutekijävaikutuksia kuin kroonisella fluoksetiinikäsittelyllä. Tämän vuoksi etenkin kroonisen fluoksetiinikäsittelyn vaikutus tPA:n aktiivisuuteen olisi syytä varmistaa

Repeated brief isoflurane anesthesia during early postnatal development produces negligible changes on adult behavior in male mice

Brain development is a complex process regulated by genetic programs and activity-dependent neuronal connectivity. Anesthetics profoundly alter neuronal excitability, and anesthesia during early brain development has been consistently associated with neuroapoptosis, altered synaptogenesis, and persistent behavioral abnormalities in experimental animals. However, the depth, and even more the duration and developmental time point(s) of exposure to anesthesia determine the neuropathological and long-term behavioral consequences of anesthetics. Here, we have investigated adulthood phenotypic changes induced by repeated but brief (30 min) isoflurane anesthesia delivered during two distinct developmental periods in male mice. A set of animals were subjected to anesthesia treatments at postnatal days 7, 8 and 9 (P7-9) when the animals are susceptible to anesthesia-induced neuroapoptosis and reduced synaptogenesis. To control the potential influence of (handling) stress, a separate group of animals underwent repeated maternal separations of similar durations. Another set of animals were exposed to the same treatments at postnatal days 15, 16 and 17 (P15-17), a developmental time period when anesthetics have been shown to increase synaptogenesis. Starting from postnatal week 9 the mouse phenotype was evaluated using a battery of behavioral tests that assess general locomotor activity (home cage activity, open field), learning and memory (water maze) and depression- (saccharin preference, forced swim test), anxiety- (light-dark box, stress-induced hyperthermia) and schizophrenia- (nesting, prepulse inhibition) related endophenotypes. Apart from mild impairment in spatial navigation memory, exposure to anesthesia treatments during P7-9 did not bring obvious behavioral alterations in adult animals. Importantly, maternal separation during the same developmental period produced a very similar phenotype during the water maze. Mice exposed to anesthesia during P15-17 showed mild hyperactivity and risk-taking behavior in adulthood, but were otherwise normal. We conclude that significantly longer administration periods are needed in order for early-life repeated exposures to anesthetics to produce behavioral alterations in adult mice.Peer reviewe

Impact of a Conformite Europeenne (CE) Certification-Marked Medical Software Sensor on COVID-19 Pandemic Progression Prediction : Register-Based Study Using Machine Learning Methods

Publisher Copyright: © 2022 JMIR Publications Inc.. All Rights Reserved.Background: To address the current COVID-19 and any future pandemic, we need robust, real-time, and population-scale collection and analysis of data. Rapid and comprehensive knowledge on the trends in reported symptoms in populations provides an earlier window into the progression of viral spread, and helps to predict the needs and timing of professional health care. Objective: The objective of this study was to use a Conformité Européenne (CE)-marked medical online symptom checker service, Omaolo, and validate the data against the national demand for COVID-19-related care to predict the pandemic progression in Finland. Methods: Our data comprised real-time Omaolo COVID-19 symptom checker responses (414,477 in total) and daily admission counts in nationwide inpatient and outpatient registers provided by the Finnish Institute for Health and Welfare from March 16 to June 15, 2020 (the first wave of the pandemic in Finland). The symptom checker responses provide self-triage information input to a medically qualified algorithm that produces a personalized probability of having COVID-19, and provides graded recommendations for further actions. We trained linear regression and extreme gradient boosting (XGBoost) models together with F-score and mutual information feature preselectors to predict the admissions once a week, 1 week in advance. Results: Our models reached a mean absolute percentage error between 24.2% and 36.4% in predicting the national daily patient admissions. The best result was achieved by combining both Omaolo and historical patient admission counts. Our best predictor was linear regression with mutual information as the feature preselector. Conclusions: Accurate short-term predictions of COVID-19 patient admissions can be made, and both symptom check questionnaires and daily admissions data contribute to the accuracy of the predictions. Thus, symptom checkers can be used to estimate the progression of the pandemic, which can be considered when predicting the health care burden in a future pandemic.Peer reviewe

Chondroitinase and Antidepressants Promote Plasticity by Releasing TRKB from Dephosphorylating Control of PTP sigma in Parvalbumin Neurons

Perineuronal nets (PNNs) are an extracellular matrix structure rich in chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs), which preferentially encase parvalbumin-containing (PV+) interneurons. PNNs restrict cortical network plasticity but the molecular mechanisms involved are unclear. We found that reactivation of ocular dominance plasticity in the adult visual cortex induced by chondroitinase ABC (chABC)-mediated PNN removal requires intact signaling by the neurotrophin receptor TRKB in PV+ neurons. Additionally, we demonstrate that chABC increases TRKB phosphorylation (pTRKB), while PNN component aggrecan attenuates brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-induced pTRKB in cortical neurons in culture. We further found that protein tyrosine phosphatase sigma (PTP sigma, PTPRS), receptor for CSPGs, interacts with TRKB and restricts TRKB phosphorylation. PTP sigma deletion increases phosphorylation of TRKB in vitro and in vivo in male and female mice, and juvenile-like plasticity is retained in the visual cortex of adult PTP sigma-deficient mice (PTP sigma(+/-)). The antidepressant drug fluoxetine, which is known to promote TRKB phosphorylation and reopen critical period-like plasticity in the adult brain, disrupts the interaction between TRKB and PTP sigma by binding to the transmembrane domain of TRKB. We propose that both chABC and fluoxetine reopen critical period-like plasticity in the adult visual cortex by promoting TRKB signaling in PV+ neurons through inhibition of TRKB dephosphorylation by the PTP sigma-CSPG complex.Peer reviewe

VGF (TLQP-62)-induced neurogenesis targets early phase neural progenitor cells in the adult hippocampus and requires glutamate and BDNF signaling

Peer reviewe

Pandemic Dreams : Network Analysis of Dream Content During the COVID-19 Lockdown

We used crowdsourcing (CS) to examine how COVID-19 lockdown affects the content of dreams and nightmares. The CS took place on the sixth week of the lockdown. Over the course of 1 week, 4,275 respondents (mean age 43, SD = 14 years) assessed their sleep, and 811 reported their dream content. Overall, respondents slept substantially more (54.2%) but reported an average increase of awakenings (28.6%) and nightmares (26%) from the pre-pandemic situation. We transcribed the content of the dreams into word lists and performed unsupervised computational network and cluster analysis of word associations, which suggested 33 dream clusters including 20 bad dream clusters, of which 55% were pandemic-specific (e.g., Disease Management, Disregard of Distancing, Elderly in Trouble). The dream-association networks were more accentuated for those who reported an increase in perceived stress. This CS survey on dream-association networks and pandemic stress introduces novel, collectively shared COVID-19 bad dream contentsPeer reviewe

The Impact of Bdnf Gene Deficiency to the Memory Impairment and Brain Pathology of APPswe/PS1dE9 Mouse Model of Alzheimer's Disease

Peer reviewe

The Responsiveness of TrkB to BDNF and Antidepressant Drugs Is Differentially Regulated during Mouse Development

Peer reviewe

Utilization of in situ ELISA method for examining Trk receptor phosphorylation in cultured cells

Peer reviewe